Nouhoum Bouaré

Dr.Sc./PhD, Sciences Biomédicales et Pharmaceutiques

Chargé de Recherche en Sciences Biologiques

INSP, Bamako, Mali

INTRODUCTION

Le syndrome respiratoire aigu sévère (SARS) est une maladie causée par un coronavirus appelé SARS-CoV, infection connue depuis 2003. L’enveloppe structurale de l’agent infectieux porte de spicules ou pointes rappelant l’allure d’une couronne, d’où la dénomination coronavirus. Ces péplomères (spicules) saillent de l’enveloppe structurale pour participer à la fixation et à l’entrée du virus dans la cellule hôte. Le nouveau coronavirus (ou SARS-CoV2) dont il est question aujourd’hui et qui est à l’origine de la pandémie en cours, a été découvert pour la première fois en fin 2019 à Wuhan en Chine dans la province de Hubei. C’est un nouveau virus respiratoire, qui est responsable de la maladie infectieuse de 2019 encore appelée COVID-19 (CoronaVirus Disease), se manifestant sous la forme d’un syndrome pneumonique. D’après l’analyse des données récoltées chez les premiers patients en Chines, l’infection semble diffusée de personne-à-personne. Des études génétiques sont en cours pour spécifier la source du virus.

Vers la fin du mois de février 2020 la flambée épidémique a pris une ampleur d’envergure mondiale. Elle s’est intensifiée dans un premier temps avec des foyers en Corée du Sud, au Japon et à Singapour, puis de nouveaux foyers sont apparus en Iran et en Italie. Cette intensification semble due à une diffusion communautaire sans lien démontré avec des cas importés de Chine. Cette situation embarrassante suscite des questions notamment sur le diagnostic de la maladie, la période de contagiosité et la durée d’incubation.

De même, le phénomène de pandémie (i.e., la propagation de l’infection de par le monde) oblige à prendre des dispositions de prévention et/ou d’éventuelle riposte. Les autorités Maliennes à travers le gouvernement et le secteur de la santé s’investissent avec l’appui des partenaires par des interventions de communication sur les mesures de réduction du risque de contamination et/ou propagation de COVID-19, surveillance de l’épidémie et prise en charge des patients.

Comment contribuer par l’expertise professionnelle à la lutte contre la pandémie actuelle au Mali et d’ailleurs ?

La réponse à cette question est la source de notre motivation pour ce travail, qui en fait constitue un outil pratique destiné aux décideurs, aux professionnels de santé, aux chercheurs et à la population.

Nous sommes persuadés que la réponse aux maladies épidémiques est intimement dépendante des connaissances avérées sur l’épidémiologie, l’infectiologie, la biologie, le traitement, et la recherche scientifique. Pour le cas spécifique des épidémies liées aux maladies émergentes (dont le COVID-19) et ré-émergente, la recherche scientifique occupe une place de choix.

D’autre part, la qualité et la stratégie de communication est capitale pour l’atteinte des objectifs escomptés.

Dans ce travail nous développerons sur base d’arguments scientifiques ces différents aspects de compétence sous forme d’informations et/ou messages.

Sources:

• Prescott, Harley, Klein, Wiley, Sherwood et Woolverton. Microbiologie De Boeck 3ème édition, 2010. 1195P
• ABSA Portal https://nextstrain.org/ncov
• https://absa.org/coronavirus/
• https://www.pasteur.fr/fr/journal-recherche/actualites/nouveau-coronavirus-ce-que-sait-maladie-covid-19-aujourd-hui
• https://www.pasteur.fr/fr/centre-medical/fiches-maladies/coronavirus-wuhan

EPIDEMIOLOGIE

L’épidémiologie est une discipline, qui étudie non seulement les facteurs de risque intervenant dans l’apparition des maladies, leur fréquence, leur mode de distribution, leur évolution, mais aussi et surtout, contribue à la mise en œuvre des moyens nécessaires à leur prévention. De même l’épidémiologie (du latin épi signifie porte sur ; démos : peuple et logos : discours) est la science qui porte sur le peuple. Une épidémie est le développement rapide d’une maladie contagieuse, le plus souvent d’origine infectieuse, dans une population. Elle peut rester localisée ou s’étendre à une région plus importante. Lorsqu’elle s’étend à l’ensemble du globe, on l’appelle pandémie. En revanche, lorsqu’une maladie demeure constante dans une population, on l’appelle endémie. D’autre part, une maladie peut persister ou se développer de façon chronique dans le temps et revêt donc la connotation de maladie chronique. Une épidémie peut se greffer sur une maladie endémique et/ou chronique pour revêtir un tableau clinique gravissime. La pandémie à COVID-19 fait l’objet de notre travail puisque d’actualité.

Globalement plus de 71 000 cas confirmés (dont 70463 enregistrés en Chine), plus de 1700 décès et plus de 10 000 survivants. Le Mali compte, ce jour 28 Mars 2020, 18 cas d’infection à SARS-CoV2 (dont les deux premiers cas déclarés trois jours auparavant). Certains pays limitrophes ont plus ou moins enregistré des cas d’infection, parfois accompagnées de décès. A la date du 27 Mars 2020, le Burkina Faso compte 180 cas positifs (12 guérisons et 9 décès). Le Sénégal compte 130 cas positifs, dont 18 guéris à la date du 28 Mars 2020.

Il est très vraisemblable que la chauve-souris soit le réservoir du virus, depuis qu’un virus à 96% identique au SARS-Cov-2 a été identifié chez des chauves-souris capturées en Chine. Par conséquent il est très vraisemblable qu’un mammifère ait servi d’hôte intermédiaire entre la chauve-souris et l’homme. Cet animal intermédiaire n’est pas identifié avec certitude, mais le pangolin (mammifère édenté d’Asie et d’Afrique au corps couvert d’écailles) est suspecté.

L’évidence de la transmission soutenue de nCov (new Coronavirus) d’homme à homme, a été démontrée à partir de l’analyse de données épidémiologiques portant sur les premiers 425 cas confirmés d’infection à Wuhan en Chine.

Les mesures de prévention doivent a priori être basées sur le risque. Avant la détection de cas confirmés dans le pays, toute personne qui tousse ou éternue doit porter des bavettes ou autres matériels de protection et adopter un comportement sain. A partir de la détection des premiers cas en général importés des zones d’épidémie, les mesures individuelles de protection doivent être généralisées. Ces mesures peuvent être durcies en fonction de l’ampleur de l’épidémie.

Quel que soit la situation épidémique, les contrôles relatifs aux trafics aériens et terrestres doivent considérer entre autres la période d’incubation et/ou de contagion, l’épidémiologie clinique (signes cliniques), les maladies endémiques et le risque épidémique dans le ou les pays d’accueil et/ou de provenance des passagers. Il n’est pas exclu qu’à cause de la fenêtre d’incubation, certains sujets asymptomatiques échappent au contrôle pour développer la maladie en quelques jours. En outre, des personnes en provenance des zones d’épidémie (COVID-19) où sévit une endémie palustre ou typhique pourraient être (à cause de la fièvre) suspectées, isolées et éventuellement diagnostiquées négative au test de COVID-19. En de pareille circonstance, en période d’épidémie et/ou de pandémie, une prophylaxie par les antipaludiques et anti-salmonelloses pourrait se révéler efficace. Le même cas de figure peut s’observer avec les passagers ou voyageurs souffrant de pneumopathie autre que celle liée à COVID-19.

Parmi les moyens de protection et/ou de prévention nous pouvons citer :

• Lavage des mains avec de l’eau et du savon ;
• Antiseptiques (solutions hydro-alcooliques) ;
• Désinfectants ;
• Huile Goménolée (solution pour instillation nasale);
• Port de matériels de protection (bavettes, masques, gant) ;
• Découragement des regroupements ;
• Le confinement à la maison si possible ;
• Etc.

Sources :

• Yves Morin et coll. Petit Larousse de Médecine. Edith Ybert. Larousse/VUEF 2002. 1087P
• https://ij-healthgeographics.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12942-020-00202-8#Fig2; Screenshot date: 16 February 2020
• https://www.maliweb.net/communique/communique-du-gouvernement-de-la-republique-du-mali-sur-les-premiers-cas-de-coronavirus-au-mali-2864940.html
• https://www.maliweb.net/sante/covid-19-le-mali-compte-desormais-18-cas-positifs-2865132.html
• http://french.xinhuanet.com/afrique/2020-03/28/c_138923985.htm
• http://french.xinhuanet.com/afrique/2020-03/28/c_138926247.htm
• Ref. Mission (coordination opérationnelle recherche épidémiologique et biologique (COREB) nationale. France. Repérer et prendre en charge un patient suspect d’infection à nouveau Coronavirus 2019  INFORMATION pour les SAMU et autres soignants de 1ère ligne (au 22 janvier 2020)
• https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2004973

INFECTIOLOGIE

L’apparition des symptômes cliniques semble favoriser la contagiosité. Chez certains sujets, la contagiosité peut survenir quelques jours bien avant les symptômes. Elle serait plus importante chez les personnes symptomatiques, en général lorsqu’elles toussent.

Selon certaines sources d’information, la durée de l’incubation est en moyenne de 5 à 6 jours, avec des extrêmes de 2 à 12 jours, ce qui justifie la période de quarantaine de 14 jours. D’autres sources rapportent une période d’incubation variant entre 2 et 14 jours.

Les premiers symptômes (maux de tête, douleurs musculaires, fatigue) sont peu spécifiques. La fièvre et les signes respiratoires arrivent secondairement, souvent deux ou trois jours après les premiers symptômes.

Les études préliminaires descriptives, sur les bases de données de la Chine, montrent qu’il s’écoule en moyenne une semaine entre l’apparition des premiers symptômes et l’admission à l’hôpital à la phase d’état de la maladie. A ce stade, les symptômes associent fièvre, toux, douleurs thoraciques et gêne respiratoire ; le scanner thoracique montre presque toujours une pneumonie touchant les deux poumons. D’autres signes cliniques ont été décrits depuis les premières études : des signes d’atteinte du système nerveux central s’exprimant en particulier chez les personnes âgées sous la forme d’une désorientation ; des pertes brutales du goût ou/et de l’odorat, événement qui restent peu fréquents mais qui permettent d’affirmer le diagnostic de COVID-19.

La gravité des signes cliniques nécessite le maintien à l’hôpital d’environ 20% des malades et 5% nécessitent une admission en réanimation. Les formes les plus graves sont observées principalement chez des personnes vulnérables en raison de leur âge (plus de 70 ans) ou de maladies associées.

Des études observationnelles privilégiées (comme celle menée chez les passagers du bateau de croisière Diamond Princess) ainsi que des travaux de modélisation ont montré que l’infection peut être asymptomatique ou paucisymptomatique (entrainer pas ou peu de manifestations cliniques) chez 30 à 60 % des sujets infectés.

Sources :

• https://www.pasteur.fr/fr/centre-medical/fiches-maladies/coronavirus-wuhan
• https://absa.org/coronavirus/

BIOLOGIE DU VIRUS

SARS-CoV2 est un virus à ARN+ simple brin (or ssRNA positive-strand viruses) appartenant à la famille des Coronaviridae.

Au vu des données disponibles, la survie des coronavirus dans le milieu extérieur est de quelques heures sur surface inerte sèche. Les mesures d’hygiène standard telles que lavage des mains, nettoyage de surfaces sont efficaces.

La transmission de SRAS-CoV-2 à partir des aérosols et véhicule (main ou objets contaminés) est plausible, car le virus peut rester viable et infectieux dans les aérosols pendant des heures et sur des surfaces jusqu’à plusieurs jours (en fonction de l’inoculum versé). Les investigateurs ont estimé la stabilité de SARS-CoV-2 (COVID-19) et SARS-CoV-1 sous expérimentales conditions. La plus longue viabilité de SARS-CoV2 et SARS-CoV1 était observée avec l’acier inoxydable et matière plastique. La demi-vie médiane de SARS-CoV2 était approximativement de 6 heures sur l’acier inoxydable et 7 heures sur la matière plastique.

Les échantillons de crachats (spécimen) collectés chez un patient pour le test de diagnostic moléculaire peuvent fréquemment contenir de la matière mucoïde ou mucopurulente qui rend le spécimen trop visqueux pour une efficiente extraction de l’acide nucléique de SARS-CoV2. Le CDC fournit le guide sur la procédure de liquéfaction (ramollissement sous forme liquide) du spécimen avant de procéder à l’extraction de l’acide nucléique afin de passer au test moléculaire.

Le diagnostic de COVID-19 est suspecté devant des signes d’infection respiratoire chez une personne revenant d’une zone de circulation du virus dans les 14 jours précédant l’apparition des symptômes, conformément à la définition de cas de Santé publique France (SPF).

Des charges virales élevées (peu après le début des symptômes) indiquent le besoin de stratégies d’isolation différentes de celles utilisées pour la précédente épidémie de severe acute respiratory syndrome (SARS).

Dans le cadre de l’offre de tests pour le diagnostic de COVID-19, le FDA (Food and Drug Administration) fournit des autorisations d’urgence à des firmes biotechnologiques (Roche, Thermo Fisher Scientific, Hologic, LabCorp, BioMérieux, etc.).

L’OMS fournit la liste (régulièrement mise à jour) des laboratoires de référence habilités à faire le test de confirmation du COVID-19.

Sources :

• https://viralzone.expasy.org/8996
• https://www.pasteur.fr/fr/centre-medical/fiches-maladies/coronavirus-wuhan
• https://www.pasteur.fr/fr/journal-recherche/actualites/nouveau-coronavirus-ce-que-sait-maladie-covid-19-aujourd-hui
• https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2004973
• https://www.cdc.gov/lab/pdf/CDCBiosafetyMicrobiologicalBiomedicalLaboratorie-2009-P.PDF. Status APPROVED Effective 2/7/2020
• https://mk.ambafrance.org/Qu-est-ce-que-le-coronavirus-COVID-19
• https://www.genomeweb.com/

Home » Business, Policy & Funding » Regulatory News & FDA Approvals » FDA Dramatically Expands Enforcement Discretion to Speed COVID-19 Test Access

• https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/who-reference-laboratories-providing-confirmatory-testing-for-covid-19.pdf?sfvrsn=a03a01e6_2

TRAITEMENT

Pour éviter tout préjudice pour le patient il faut poser le diagnostic avant de débuter un éventuel traitement anti-infectieux probabiliste, antigrippale, oseltamivir, et/ou antibiotique, d’autant que co-infections possibles.

D’autres médicaments et/ou candidats vaccins sont suggérés pour le traitement même si des études cliniques sont parfois indispensables pour apporter la preuve (arguments scientifiques) solide. Des chercheurs pensent que le traitement nécessitera une combinaison de médicaments pour efficacement lutter contre les maladies émergentes dont COVID-19 tout comme pour les infections par le VIH et l’hépatite à virus C (VHC).

Sources :

• Mission (coordination opérationnelle recherche épidémiologique et biologique (COREB) nationale. France. Repérer et prendre en charge un patient suspect d’infection à nouveau Coronavirus 2019 INFORMATION pour les SAMU et autres soignants de 1ère ligne (au 22 janvier 2020)
• CLINICAL TRIALS & RESEARCH NEWS Former SARS, MERS Vaccine Could Treat COVID-19 Patients. PharmaNews IntelligenceXtelligent Healthcare Media. Share on Twitter By Samantha McGrail. March 05, 2020

COMMUNICATION

Les stratégies de communication doivent mettre l’accent sur :

• Les voies de transmission (voies aériennes supérieures);
• Les modes de transmission et/ou contamination : contact direct avec les sécrétions respiratoires à travers la projection dans l’air de gouttelettes infectantes, contact indirect possible à travers les mains ou objets souillés ;
• Les moyens de prévention.

Les stratégies de communication doivent s’inspirer des informations fiables et crédibles via les gouvernements, les publications scientifiques et/ou autres sources notamment OMS, CDC (US), China CDC, SPF, etc. La communication doit être focalisée sur des messages simples et utiles. En observant scrupuleusement les mesures de protection individuelles, d’autres mesures collectives (confinement, découragement des regroupements) contribuent de façon synergique à la rupture de la chaine de transmission et/ou de contamination. Les mesures telles que le confinement et découragement des regroupements, permettent de diminuer la densité de la population et par conséquent réduire la transmission de la maladie.

Il faut surtout éviter des messages distractifs et/ou ennuyants ainsi que des mesures partiales parfois injustifiées. Eviter des messages qui sèment la panique, le stress, facteurs émotionnels pouvant faiblir la fonction immunitaire et exposer l’organisme humain aux agents pathogènes.

Le port des gants médicaux, sans motif valable, n’est pas recommandé en dehors des structures sanitaires.

Il est important de signaler que les informations peuvent varier conformément à l’évolution de l’épidémie et aux résultats de la recherche scientifique.

L’OMS élabore entre autres des guides régulièrement mis à jour : guide pour les soins à domicile des patients infectés COVID-19 présentant des symptômes faibles et le management de leurs contacts; guides opérationnels pour la prise en charge de COVID-19 dans les structures sanitaires et les communautés; guides pour la mise en quarantaine des individus dans le contexte de COVID-19; guide pour la prise en charge clinique d’infection respiratoire aigüe sévère (IRAS or SARI in English) lorsque COVID-19 est suspectée; guide pour le test en laboratoire de COVID-19 chez les personnes suspectées.

En plus des directives nationales et internationales, une attention particulière doit être portée aux agents chimiques ou physiques. Les agents chimiques existent sous forme liquide ou gazeuse ; les agents physiques sont – entre autres – la chaleur, les UV, les rayons gamma. Si les agents chimiques peuvent servir pour l’antisepsie, la désinfection et/ou la stérilisation, les agents physiques servent en général pour la stérilisation. L’accent sera mis sur les agents chimiques en raison de l’usage parfois inadéquat (des antiseptiques et désinfectants) constaté sur le terrain en cette période de pandémie à COVID-19.

Utilisation de l’alcool éthylique (ou éthanol) : Agent chimique liquide qui s’utilise comme antiseptique contre les bactéries, uniquement sur la peau et en l’absence de plaie. Il est commercialisé sous forme de solution hydro-alcoolique à des degrés de dilution variable : 90, 70 ou 60% Vol. La forme à 70% Vol (70mL d’alcool dilués dans 30mL d’eau) assure la meilleure antisepsie (ensemble des procédés utilisés pour lutter contre l’infection microbienne de surface peau et plaies superficielles). Par conséquent, son usage pour la prévention de COVID-19 (infection virale) sans lavage des mains (avec l’eau et du savon) associé peut se révéler inapproprié et même inefficace. Cependant, les gels hydro-alcooliques recommandés par l’OMS, qui contiennent du peroxyde d’hydrogène (antiseptique/désinfectant virucide) peuvent être utilisées en friction des mains dans la prévention de COVID-19.

Utilisation de l’eau et du savon : Les virus, bactéries, champignons et parasites peuvent infecter la peau. La méthode préventive la plus efficace consiste à laver soigneusement la peau à l’aide de l’eau et du savon.

Utilisation des désinfectants : Les désinfectants (normalement utilisés sur des objets inanimés) les plus actifs ne sont employés sur la peau saine que par des infirmiers et des médecins pour désinfecter leur propre peau et aussi celle du patient avant une intervention chirurgicale. Ils servent à la décontamination des objets et surfaces souillés et la désinfections des instruments souillés dans les structures de santé.

Conditions affectant l’efficacité des agents chimiques antimicrobiens : La taille et la composition de la population microbienne, la concentration de l’agent chimique, l’intensité de l’agent physique (chaleur par exemple), la durée d’exposition, l’environnement local (par exemple : les biofilms ou microorganismes piégés dans la matière organique comme les résidus issus des plaies) peuvent affecter l’efficacité des agents chimiques.

Niveau d’activité des germicides : Si le formaldéhyde + alcool (8% + 70%) a une activité élevée contre les microbes, l’alcool à 70% a plutôt une activité intermédiaire.

Efficacité relative de désinfectants et d’antiseptiques fréquemment utilisés : le classement subjectif de l’utilité pratique des agents chimiques dans un environnement hospitalier est le suivant : 4 = max ; 0 = peu utile ; a = n’est que parfois utile.

Glutaraldéhyde : utilité pratique (3) comme désinfectant et (0) comme antiseptique

Eau oxygénée : désinfectant (3) ; antiseptique (0)

Formaldéhyde + alcool : désinfectant (3) ; antiseptique (0)

Composés chlorés : désinfectant (1-2) ; antiseptique (0)

Alcool : désinfectant (1) ; antiseptique (3)

Les alcools agissent en dénaturant les protéines et peuvent être un dissolvant des lipides membranaires. Un trempage de 10 à 15 mn est suffisant pour désinfecter les thermomètres et petits instruments.

L’officine et rôle du pharmacien dans la dispensation de l’antiseptique : Les antiseptiques courants appartiennent à une douzaine de familles chimiques. Ces agents chimiques exercent sur les micro-organismes un effet létal (bactéricide, fongicide, éventuellement virulicide ou virocide ou virucide) ou d’inhibition de croissance (bactériostatique, fongistatique). Selon la dose utilisée certains antiseptiques présentent les deux modes d’action : un bactéricide peut devenir bactériostatique ou même perdre son efficacité s’il est trop dilué; au contraire, un produit trop concentré sera efficace, mais deviendra potentiellement agressif à l’égard des tissus sains sur lesquels il est appliqué. Il est préférable de choisir un produit d’action rapide, bien toléré et efficace. L’exposition à la lumière ou à la chaleur (température trop élevée) de même que la conservation dans un récipient non adapté et la contamination peuvent conduire à l’inactivation de l’antiseptique. La contamination est essentiellement due aux erreurs de manipulation. La délivrance de l’antiseptique nécessite des conseils à prodiguer au patient avant toute utilisation. Ces conseils sont entre autres :

– vérification par le patient, avant l’utilisation du produit, de la date limite d’utilisation;

– inscription de la date d’ouverture sur le flacon (la durée d’utilisation étant limitée);

– la fermeture correcte et systématique du flacon après usage;

– l’orifice du flacon ne doit pas être touchée par les doigts (contamination);

– la présentation en dose individuelle, en petits conditionnement, est préférable;

– ne jamais transvaser l’antiseptique dans un autre flacon;

– conserver le produit à l’abri de la lumière et chaleur (jamais dans le coffre d’une

voiture!);

– rincer abondamment dans le cas de projection oculaire, etc.

Il est du devoir du pharmacien de toujours rappeler au patient que les antiseptiques sont des médicaments à part entière et qu’il est donc impératif de respecter scrupuleusement les indications, contre-indications et précautions d’emploi liées à leur utilisation.

Sources :

• https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/technical-guidance/laboratory-guidance
• Prescott, Harley, Klein, Wiley, Sherwood et Woolverton. Microbiologie De Boeck 3ème édition, 2010. 1195P  
• A. Mammette. Virologie médicale. Collection AZAY; Presse universitaire de Lyon, 2002. 798P  
• Marck H. Beers et coll. Encyclopédie médicale Larousse. Manuel Merck. Edition 2007 en langue française. 1870P  
• J. P. BELON. Conseils à l’officine. Guide du suivi pharmaceutique 5ème édition, Masson Paris 2002. 419P
• Prévention de la fièvre hémorragique virale (Ebola) au Mali: une réflexion contributive

RESEARCH • Research Gate JUNE 2015 

RECHERCHE

La flambée de l’épidémie à COVID-19 est en fait un saisissant rappel du besoin constant de surveillance, prompt diagnostic et robuste recherche.

Un effort de recherche international se poursuit pour comprendre la pandémie à COVID-19 afin de trouver des réponses à certaines questions concernant : l’épidémiologie et/ou épidémio-clinique (période de contagiosité, durée d’incubation, signes cliniques), la biologie et thérapie. Les chercheurs s’évertuent à travers des études épidémiologiques, biologiques et des essais cliniques dont les résultats sont publiés dans des  revues scientifiques.

Les données récoltées chez les voyageurs en provenance des zones qui enregistrent beaucoup de cas de Covid-19, peuvent être utiles dans l’estimation de l’incidence.

Une collection d’articles et autres ressources sur la flambée de Covid-19, incluant des rapports cliniques, guides de prise en charge et commentaires est disponible sur le site Web du New England Journal of Medicine (NEJM).

Il est désormais permis aux chercheurs de développer des vaccins et des médicaments pour combattre le virus, depuis que la structure de la pointe (or spike) du coronavirus SARS-CoV-2 a été cartographiée à l’échelle atomique par des équipes de chercheurs de l’université de Texas (UT) à Austin et ceux des Instituts Nationaux de Santé (NIH for National Institutes of Health).

Sources: https://www.nejm.org/medical-articles/correspondence. jan/feb/march